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Nature:蛋白过度表达可能是癌细胞的致命弱点

Nature:蛋白过度表达可能是癌细胞的致命弱点

在一项使用酵母细胞和癌症细胞系的研究中,约翰霍普金斯大学的科学家们报告说,他们发现在拥有额外染色体组的癌细胞中存在一个潜在的弱点。染色体组是携带遗传物质的结构。研究人员表示这种脆弱性根源于癌细胞的一个共同特征–细胞内蛋白质浓度高–这使它们看起来臃肿不堪,而且可能成为癌症治疗的新靶点,相关研究成果发表在《Nature》上,题为”Hypo-osmotic-like stress underlies general cellular defects of aneuploidy”。
“科学家们正在思考更多关于针对癌细胞的生物物理性质使他们自毁的策略,”著名细胞生物学、约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学教授、约翰霍普金斯大学化学和生物分子工程学的怀廷工程学院教授Rong Li博士说道。她示进一步的研究计划是在动物和人类癌细胞中证实这一发现。
图片来源:Nature
这项新的实验主要关注的是染色体数目异常(非整倍体)。例如,正常的人类细胞有数量平衡的染色体:46条染色体或23对不同的染色体。染色体拷贝数多或少的细胞称为非整倍体。Li说:”非整倍体是癌症的首要特征。90%以上的实体肿瘤类型都存在非整倍体。当细胞获得染色体时,它们还会获得一组额外的基因,这些基因产生的蛋白质比细胞正常产生的蛋白质要多。这种过剩会赋予细胞正常情况下不具备的生长能力,有时会让细胞过度生长,发展成肿瘤。”
由于非整倍体细胞具蛋白质产生异常,它们有太多的自由漂浮的蛋白质没有组织成一个复合体。这增加了细胞内外的浓度差。为了补偿浓度的增加,细胞会吸水,这种现象会导致低渗透压力。
“非整倍体细胞往往比染色体数目平衡的细胞更大、更肿胀,”Li说道
李是约翰霍普金斯Kimmel癌症中心的一名成员,她说她和她的团队开始研究非整倍体癌细胞是否有一个共同的致命弱点,这将成为癌症治疗的一个强有力的战略目标。
Li和她的同事们,包括第一作者和约翰霍普金斯大学博士后Hung-Ji Tsai博士,花了近五年的时间完成了这项研究。在有压力的环境中,例如那些温度较低或营养不足的环境中,酵母细胞通过改变染色体的数量来适应,这使得它们能够更好地生存,因为各种蛋白质的相对数量发生了变化。
Li和Tsai研究了数千个非整倍酵母细胞与正常细胞的基因表达水平。具体来说,科学家们寻找了非整倍体细胞之间共享的基因表达变化,尽管它们的染色体拷贝数不同。科学家们发现与正常细胞相比,非整倍体细胞中约有4%的基因表达发生了改变。
接下来,科学家们将非整倍体相关基因表达与斯坦福大学(Stanford University)数据库中的信息进行了比较,该数据库包含了暴露在不同压力环境下的正常酵母细胞中基因表达的变化。他们发现非整倍体细胞和正常细胞在低渗透胁迫下都具有一定的基因表达特征。它们也有肿胀的问题,影响它们将细胞膜上的蛋白质内在化的能力,而细胞膜上的蛋白质负责调节营养的摄取。
Li的团队继续研究,探索是否能利用非整倍体细胞的脆弱性来适当控制营养物质的摄入。他们对酵母基因组进行了筛选,发现了一种分子通路,其中包括两种名为ART1和Rsp5的蛋白质,它们调节细胞吸收葡萄糖和氨基酸等营养物质的能力。当科学家使非整倍酵母细胞中的这些蛋白质失活时,它们缺乏适当的细胞内营养水平,生长能力也较差。人类分子通路的类似物包括一种叫做arrestins和Nedd4的蛋白质。
“我们有可能找到一种利用非整倍体癌细胞的共同弱点来针对这种或另一种途径的治疗方法。”Li说道。

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